[신약 개발, 신약 설계] 유전체의 ‘잡음’이라 불리던 RNA

유전체의 ‘잡음’이라 불리던 RNA

인간 유전체에서 단백질을 만드는 부분은 2% 남짓이다. 나머지 상당 부분에서도 RNA는 활발히 만들어지는데, 그중 길이 200염기 이상이면서 단백질로 번역되지 않는 것을 긴 비암호화 RNA(lncRNA)라 부른다. 한때 전사의 잡음으로 여겨졌지만, 지금은 유전자를 켜고 끄는 조절자로 이해된다. 한편 장에는 수조 마리의 미생물이 산다. 이 글은 두 세계가 만나는 지점, 곧 장내 미생물이 우리 lncRNA를 바꾸고 lncRNA가 다시 장벽과 면역을 통해 미생물 환경을 바꾸는 양방향 관계를 살펴본다. 미리 밝혀 둘 것이 있다. 이 분야의 근거는 대부분 쥐와 배양 세포에서 나왔다.

미생물이 lncRNA 지도를 바꾼다

가장 직접적인 증거는 무균 쥐에서 나왔다. 2015년 Liang 등은 무균 쥐, 일반 쥐, 특정 세균만 정착시킨 노토바이오트(gnotobiotic) 쥐의 장 조직 lncRNA 발현을 비교했다. 각 조건마다 특이하게 늘어난 lncRNA 묶음이 있었고, lncRNA 발현 패턴만으로 쥐가 어떤 미생물을 품고 있는지 구별할 수 있었다. 단백질 암호화 유전자보다 더 적은 수의 lncRNA로도 예측이 가능했다.^[1]

경로는 크게 두 갈래다. 첫째는 대사산물이다. 장내 세균이 식이섬유를 발효해 만드는 짧은사슬지방산, 특히 부티르산은 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)를 억제한다. Chang 등은 부티르산이 HDAC 억제를 통해 장 대식세포의 염증 유전자 발현을 낮춘다는 것을 보였다.^[2] HDAC 억제는 염색질을 느슨하게 만드는 후성유전적 변화이므로, 단백질 유전자뿐 아니라 lncRNA의 발현도 함께 달라질 수 있다. 다만 ‘부티르산이 어떤 lncRNA를 바꾸는가’를 직접 정리한 근거는 아직 단편적이다.

둘째는 세균 성분이다. 그람음성균의 외막 성분인 내독소(LPS)는 TLR4를 자극한다. Carpenter 등은 대식세포에서 TLR 자극으로 유도되는 lincRNA-Cox2가 일부 면역 유전자는 켜고 일부는 끈다는 것을 밝혔다.^[3] MALAT1도 LPS 자극을 받은 대식세포에서 늘어나 NF-κB와 결합해 염증 반응을 조절한다.^[4] NEAT1은 면역 자극을 받으면 핵 속 구조물(paraspeckle)로 단백질 SFPQ를 옮겨 IL-8 발현을 높인다. 다만 이 연구에서 쓴 자극은 LPS가 아니라 바이러스를 모방한 자극 등이었다.^[5]

lncRNA가 장벽을 지킨다, 혹은 무너뜨린다

관계는 반대 방향으로도 흐른다. 장 상피는 밀착연접(tight junction), 점액층, 항균 펩타이드로 미생물과 몸 사이에 경계를 친다. 이 경계가 얼마나 튼튼한지에 따라 어떤 미생물이 상피 가까이 자리 잡을지도 달라진다. Zou 등은 lncRNA H19가 microRNA-675를 거쳐 밀착연접 단백질을 줄이고 장벽 기능을 떨어뜨린다는 것을 세포와 쥐에서 보였다.^[6] Ma 등은 염증성 장질환(IBD) 조직에서 CCAT1이 늘어나 있고, CCAT1이 miR-185-3p를 낮춰 장벽을 손상시킨다고 보고했다.^[7] 점액과 항균 펩타이드를 lncRNA가 조절한다는 연구도 나오고 있지만, 아직 개별 보고 수준이라 이 글에서는 일반론으로만 언급한다.

아래 표는 본문에 나온 주요 lncRNA를 정리한 것이다.

lncRNA	유도 요인	보고된 역할	근거 수준
lincRNA-Cox2	TLR 자극(LPS 등)	면역 유전자 활성·억제 조절	쥐 대식세포[3]
MALAT1	LPS	NF-κB와 결합, 염증 반응 조절	대식세포[4]
NEAT1	면역 자극(바이러스 모방 등)	paraspeckle 형성, IL-8 증가	인간 세포[5]
H19	—	miR-675 경유 장벽 약화	세포·쥐[6]
CCAT1	IBD 염증	miR-185-3p 억제, 장벽 손상	환자 조직·세포·쥐[7]
KRT7-AS	F. nucleatum(NF-κB)	KRT7 증가, 대장암 전이	세포·누드마우스[8]
EVADR	F. nucleatum	YBX1 결합, EMT 인자 번역 증가·전이	세포·쥐[9]
PVT1	F. nucleatum	옥살리플라틴 내성	환자 조직·세포[10]

대장암: 세균이 켠 lncRNA가 전이를 돕는다

가장 구체적인 사례는 대장암의 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum)이다. 원래 구강 세균인 이 균은 대장암 조직에 많고 나쁜 예후와 연결된다. Chen 등은 림프절 전이가 있는 환자에서 이 균이 더 많았고, 균에 감염된 대장암 세포는 NF-κB 경로를 거쳐 KRT7-AS와 KRT7을 늘려 이동성이 커지며, KRT7-AS를 없애면 쥐의 폐 전이가 줄어든다는 것을 보였다.^[8] Lu 등은 같은 균이 EVADR을 늘리고, EVADR이 YBX1 단백질의 발판이 되어 Snail, Slug, Zeb1 같은 상피-중간엽 전이(EMT) 인자의 번역을 높인다고 보고했다.^[9]

항암제 내성에서도 비슷한 보고가 있다. 2025년 Gao 등은 이 균이 lncRNA PVT1을 늘려 옥살리플라틴 내성을 높인다고 보고했다.^[10] 이 균과 비암호화 RNA의 관계를 정리한 리뷰도 나와 있다.^[13] 다만 이 균의 항암제 내성으로 가장 널리 알려진 2017년 연구는 lncRNA가 아니라 microRNA와 자가포식 경로를 다뤘다는 점을 구분해 둘 필요가 있다.

난소암과 RNA 치료제: 아직은 초기 지도

난소암에서도 종양 조직에 특정 미생물 신호가 있다는 연구가 있다. Banerjee 등은 난소암 조직에서 정상 조직과 다른 미생물 서명을 보고했다.^[11] 그러나 난소암 미생물과 lncRNA를 인과적으로 잇는 연구는 아직 드물고, 조직 내 미생물 검출 자체도 오염 문제로 논쟁이 있다.

그럼에도 이 흐름이 중요한 이유가 있다. lncRNA는 단백질 구조가 없어 기존 저분자 약으로 겨냥하기 어렵지만, 서열에 결합하는 안티센스 올리고(ASO)나 siRNA로는 직접 줄일 수 있다. Arun 등은 쥐 유방암 모델에서 ASO로 Malat1을 줄이자 종양이 분화되고 전이가 감소한다는 것을 보였다.^[12] 미생물 환경이 표적 lncRNA의 발현을 바꾼다면, 같은 RNA 치료제라도 환자의 미생물 상태에 따라 반응이 달라질 수 있다. 미생물 정보가 바이오마커나 환자 선별 변수가 될 가능성이 여기서 나온다. 아직은 가설 단계다.

시사점 세 가지

첫째, 장내 미생물은 유전자를 바꾸지 않고도 유전자 발현을 바꾼다. 부티르산의 HDAC 억제와 LPS의 TLR 자극은 lncRNA를 포함한 숙주 전사 지도를 다시 그린다. 식이섬유 섭취가 장 건강과 연결되는 하나의 분자적 설명이다.

둘째, 관계는 양방향이다. lncRNA는 장벽과 면역을 조절해 미생물이 사는 환경을 바꾼다. 원인과 결과가 맞물린 고리라서 어느 쪽을 건드려도 다른 쪽이 따라 움직일 수 있다.

셋째, 근거의 대부분은 쥐와 세포에서 나왔다. 대장암의 F. nucleatum-lncRNA 축이 가장 구체적이지만, 이것도 사람에서의 치료 효과로 확인된 것은 아니다. RNA 치료제와 미생물 바이오마커의 결합은 유망한 연구 방향일 뿐, 아직 임상의 언어가 아니다.

출처

1. Liang L, Ai L, Qian J, Fang JY, Xu J. Long noncoding RNA expression profiles in gut tissues constitute molecular signatures that reflect the types of microbes. Sci Rep 2015;5:11763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26123364/
2. Chang PV, et al. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:2247-2252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390544/
3. Carpenter S, et al. A long noncoding RNA mediates both activation and repression of immune response genes. Science 2013;341:789-792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23907535/
4. Zhao G, et al. The long noncoding RNA MALAT1 regulates the lipopolysaccharide-induced inflammatory response through its interaction with NF-κB. FEBS Lett 2016;590:2884-2895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27434861/
5. Imamura K, et al. Long noncoding RNA NEAT1-dependent SFPQ relocation from promoter region to paraspeckle mediates IL8 expression upon immune stimuli. Mol Cell 2014;53:393-406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24507715/
6. Zou T, et al. H19 long noncoding RNA regulates intestinal epithelial barrier function via microRNA 675 by interacting with RNA-binding protein HuR. Mol Cell Biol 2016;36:1332-1341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26884465/
7. Ma D, et al. CCAT1 lncRNA promotes inflammatory bowel disease malignancy by destroying intestinal barrier via downregulating miR-185-3p. Inflamm Bowel Dis 2019;25:862-874. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30615124/
8. Chen S, et al. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal cancer metastasis by modulating KRT7-AS/KRT7. Gut Microbes 2020;11:511-525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31910722/
9. Lu X, et al. Long non-coding RNA EVADR induced by Fusobacterium nucleatum infection promotes colorectal cancer metastasis. Cell Rep 2022;40:111127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35858553/
10. Gao K, et al. Fusobacterium nucleatum enhances oxaliplatin resistance in colon cancer by increasing PVT1 expression. J Transl Med 2025;23:1112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41102802/
11. Banerjee S, et al. The ovarian cancer oncobiome. Oncotarget 2017;8:36225-36245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28410234/
12. Arun G, et al. Differentiation of mammary tumors and reduction in metastasis upon Malat1 lncRNA loss. Genes Dev 2016;30:34-51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26701265/
13. Sadeghloo Z, et al. Fusobacterium nucleatum and non-coding RNAs: orchestrating oncogenic pathways in colorectal cancer. Gut Pathog 2025;17:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41046274/

확인 메모: 13개 출처는 모두 PubMed에서 서지 정보를 확인했다. [1],[8],[9],[10]은 초록과 본문 내용을 대조했다. [2]~[7],[11]~[13]은 제목과 서지로 확인했고 세부 결과는 기존 지식에 기대어 요약했다. 이 글은 일반 정보이며 의학적 조언이 아니다.